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基因治疗完成首次体内基因bet36: 编辑,FDA将加速基因治疗新药审批
时间:2019-05-31 20:15

摘要:FDA官员认为,基因治疗已经到了转折点。

科学家们之前已编辑过人的基因组,但总是在体外的细胞中开展的。2019年2月,总部位于加利福尼亚的Sangamo Therapeutics公司宣称在临床试验中完成第一次体内基因编辑,通过锌指核酸酶(ZFN)作为载体,将编码功能性酶的基因插入到患者的基因组上治疗Hunter(粘多糖症II型)或Hurler(粘多糖病I-H型)综合症。

动脉网新医药(biobeat1)认为,虽然试验结果不足证明治疗获得了成功,但这也是一个拥有积极信号的里程碑事件。基因疗法将成为2019~2022年医药领域的重要的发展方向。动脉新医药数据库也监测到从2017年至今,全球基因治疗企业已经有45次融资事件的发生。2018年,基因治疗企业的融资总额相比2017年增长高达428.8%。2018年的基因治疗领域究竟只是一场资本的集中赌注,还是行业起航的扬帆之年我们目前还不得而知,但基因治疗行业表现出的吸金能力和未来发展中的潜力仍使其成为新医药领域最值得关注的细分领域之一。

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2017年11月13日,Brian Madeux开始在加州奥克兰的UCSF贝尼奥夫儿童医院接受第一个人类基因编辑治疗Hunter综合症。左侧为他的女朋友Marcie Humphrey正在为他鼓掌。右是护士Jacqueline Madden。2019年2月7日,科学家们公布了包括Madeux在内的十几名患有代谢性疾病的成年人进行了第一次基因编辑的研究。(图片来源APnews)

初步的试验结果表明,两名患有罕见疾病的男性现在具有非常低水平的矫正基因,一名Hunter患者的缺失酶水平趋于正常,但免疫系统正在影响治疗,三名Hurler患者的酶水平升至正常。“这是第一步,”参与了临床试验的北卡罗来纳大学教堂山分校Joseph Muenzer博士说:“它只是还没有发挥足够的作用。”

Sangamo的研究涉及患有Hunter或Hurler综合症的男性,2017年,亚利桑那州的Brian Madeux成为第一个尝试这种治疗手段的人。通过静脉注射,他收到了许多修正基因的拷贝和锌指核酸酶的编辑工具,将其插入到他的DNA中。他和其他七名Hunter患者以及Hurler综合征患者的结果表明治疗是安全的,这是关于本次基因治疗早期实验的主要目标。

基因治疗于近年趋于成熟,产业关注度大涨

基因治疗(gene therapy),是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病,以达到治疗目的。基因治疗技术,是通过病毒载体、非病毒载体和具有遗传修饰载体的细胞,进行靶向基因治疗,还包括基因编辑技术,例如CRISPR-Cas9和CAR-T细胞疗法。

美国国立卫生研究院(NIH)批准的第一次人类基因治疗是在1989年5月进行的,实验内容包括将一个新霉素抗性基因插入到一种已失去侵染性但仍能携带并激活上述基因的逆转录病毒中。病毒被置入分离自癌症患者的肿瘤渗透性淋巴细胞(TIL)中,然后将细胞送回患者体内。1999年,美国男孩Jesse Gelsinger参与了宾夕法尼亚大学的基因治疗项目,接受治疗4天后因病毒引起的强烈免疫反应导致多器官衰竭而死亡。该事件是基因治疗发展的转折点。FDA曾于2003年暂时中止了所有用逆转录病毒来改造血液干细胞基因的临床试验,但经过3个月严格审核权衡后,又允许基因治疗临床试验继续进行。

2018年圣诞节的假期过去没多久,美国食品和药物管理局(FDA)局长Scott Gottlieb就联合FDA旗下生物制品评估和研究中心(CBER)的主任Peter Marks,365bet体育投注,共同发布了关于促进安全有效细胞和基因治疗开发新政策的声明。

CRISPR/CAS9基因编辑技术的诞生,基因治疗技术上的一些瓶颈得到突破,有效性和安全性都有所提高,行业迎来新一轮的发展高潮。在基因治疗领域,美国国立卫生研究院(NIH)正在发挥重要作用。截至2016年,全球获得批准的基因治疗有2300多项临床试验,其中一半以上处于临床Ⅰ期。

随着病毒载体和基因编辑技术的成熟,基因治疗已经从一个理论变成了现实。2017年,Kymriah、Yescarta、Luxturna三大基因治疗药品的上市,宣告了基因治疗时代的来临。从事基因治疗研发的公司自2013年以来受到欧美资本市场的追捧,获得大量的VC投资,并有包括Bluebird Bio、Celladon、Uniqure、Orchard等企业完成IPO上市。国内的大企业也开始深度布局基因治疗领域,比如华大基因战略投资何氏眼科,就RPE65基因突变相关的遗传性视网膜疾病基因治疗方面展开深度合作;药明康德加大基因治疗试验布局等等。

加速审批,FDA可谓不遗余力

CBER一直是FDA中相对安静的部门,此番高调现身,确是因为堆积成山的800余个细胞和基因治疗研究性新药(IND)申请,亟需一个安全、高效的出口。

 

FDA预测,到2020年,每年将接受超过200个此类IND;到2025年,即使基于当前的临床成功率,FDA每年也将批准10-20个细胞和基因治疗产品。Gottlieb指出,CBER工作负荷的增加,反映出细胞和基因治疗技术的发展及对人类健康的应用,已经到达转折点,“这类似于20世纪90年代后期,抗体药物开发加速的那个时期,而现在,单克隆抗体已经成为现代治疗方案的主流。”

 

Gottlieb和Marks在联合声明中提出了三大举措。第一,增加人手。FDA正在努力扩大评估CBER评估小组编制,计划增加50名临床评审员,负责监督细胞和基因治疗产品的临床调查,跟上新产品开发的快速扩展。第二,加速审批。强调了对再生医学先进疗法(RMAT)路径的应用,RMAT是FDA在2017年专针对细胞和基因疗法推出的加速审批路径,便于申请者与FDA进行更早期、更频繁沟通。第三,制定指南。Gottlieb和Marks表示,FDA会在2019年推出一系列与活跃产品开发的不同领域相关的临床指导文件,包括针对特定疾病的基因治疗产品开发指南和解决与基因治疗相关制造问题的指南。

细胞和基因治疗产品作为一种基于全新作用原理的创新治疗方案,完全套用传统审批思路自然不可取。因此,加速这类药物审批,要从细胞和基因疗法的本质和痛点说起。

 

当基因的全部或部分在出生时存在缺陷或缺失,抑或基因在成年期间发生变化或变异会破坏蛋白质的制造方式,从而可能导致健康问题或疾病。在基因治疗中,科学家们可以选择替代导致医学问题的基因,添加基因以帮助身体对抗或治疗疾病,或者关闭导致问题的基因。

 

为了将新基因直接插入细胞,需要运用特殊载体通过基因工程传递基因。例如,病毒具有将遗传物质递送到细胞中的天然能力,因此可用作载体。然而,在病毒可以用于将治疗基因携带到人类细胞中之前,将被修改以消除其引起传染病的能力。目前,常用的载体是腺病毒。FDA认为,找到安全有效的基因载体,是基因治疗产品成为有效治疗方案的关键。

 

在公司销售用于人类的基因治疗产品之前,必须对基因治疗产品进行安全性和有效性测试,以便FDA科学家可以根据其益处考虑治疗风险是否可接受。基因治疗有望改变医学,为患有困难甚至无法治愈的疾病的患者创造选择。随着科学家们继续在这种疗法方面取得重大进展,FDA致力于通过迅速审查有可能挽救生命的突破性治疗来帮助加速发展。

 

在FDA的监管框架中,细胞和基因治疗同属CBER的管理范畴。CBER的管理对象包括血液、疫苗、过敏原、组织、细胞和基因治疗,范围不及CDER(药物评估和研究中心)广泛。动脉新医药整理了CBER自成立以来批准上市的产品,其累计工作量甚至少于CDER半年审批的药物。更进一步分析,我们发现细胞和基因治疗产品尚不构成CBER审批对象的主流,基因治疗产品尤为小众,占比仅18.35%,绝对数量上也仅有家喻户晓的3种产品上市。对比文章开头提到的IND申请积压情况,CBER的细胞和基因治疗产品审批变革道阻且长,不言而喻。